近日，沃伦·阿尔珀特奖基金会官网宣布，将2015年沃伦·阿尔珀特奖授予中国中医科学院研究员屠呦呦，以表彰他在抗疟领域的杰出贡献。屠呦呦是青蒿素的重要发现者之一，青蒿素是一种有效的抗疟单体，拯救了数百万人的生命。
如今，青蒿素在非洲被广泛用于治疗疟疾，被誉为“东方神药”。甚至还被作为中国领导人出访非洲时的“国礼”。
一路走来，青蒿素如何在数千种中药中脱颖而出？其背后又有着怎样的曲折？
1
青蒿素前传
金鸡纳被发现后，成为早期有效的抗疟疾药物。然而，长期使用使疟疾寄生虫对以前的“王牌”药物产生了抗药性，疟疾卷土重来。
疟疾是一种古老的疾病。早在公元前200多年，疟疾症状就在《黄帝内经》中有详细描述，古罗马也有相关记载。在民间，疟疾被称为“寒热”或“摇摆”。发作时寒热交替，疼痛无比。天冷的时候，就像进入冰窖，天热的时候，就像进入烤箱。患上这种疾病对人体来说确实是一种“残酷的疟疾”折磨，所以被称为“疟疾”。
长期以来，人们一直在与这种“顽疾”作斗争，但从未真正征服它。
17世纪，西班牙人在南美洲发现，当地印第安人将金鸡纳树的树皮磨成粉末，实际上可以治疗疟疾。之后，这种“神药”被带回欧洲，治疗出现了逆转。
1820年，法国化学家佩尔蒂埃和卡文图首次从金鸡纳树的树皮中提纯出抗疟成分奎宁，俗称“金鸡纳霜”。然而，金鸡纳树皮中的奎宁含量仅为5%左右，且其来源有限，远远不能满足全球众多疟疾患者的需求。
于是，科学家们开始探索奎宁的人工合成。经过长期的努力，1944年，美国化学家伍德沃德和德林合成了真正的人造奎宁。
但奎宁作为治疗疟疾的特效药物，在造福患者的同时也存在明显的局限性。广东省珠江学者特聘教授、广州中医药大学科技园宋建平解释，过早使用奎宁会导致患者出现头晕、耳鸣、精神不振等不良反应，血压下降，甚至引起孕妇流产。为此，科学家对奎宁的分子结构进行了“修饰”，合成了疗效更佳、毒性更小的新产品氯喹。
“氯喹一开始抗疟效果非常好，已经使用了近30年。”宋建平表示，不幸的是，根据“优胜劣汰”的自然法则，疟原虫在与氯喹类药物的长期“竞争”中逐渐失去了能力。对药物产生很大的抵抗力，导致药物失去“特效”。
自20世纪60年代以来，恶性疟疾“死灰复燃”。1965年，越南战争爆发。美国和越南军队在亚洲热带雨林中激战。疟疾就像第三者一样，疯狂地攻击交战双方。据记载，双方死于疟疾的人数甚至远高于战斗中的死亡人数。尽管美国以陆军研究所为中心投入巨资研发新药，但始终没有任何成果。越南开始向中国求助。
2
发现青蒿素
屠呦呦率先发现青蒿素提取物对大鼠疟疾有效，实现关键突破；李国桥团队首次系统证实青蒿素对恶性疟有效
为了研发特效抗疟药物，中国政府于1967年启动了“523任务”，旨在集中全国科技力量，共同研发抗疟新药。
“‘一银针一草’是对中医治疗方法的形象概括。‘银针’指的是针灸，‘草’指的是草药。”宋建平表示，中国“523任务”中医药合作组也在探索针灸和中医药两个方向。负责针灸治疗疟疾研究的课题组是广州中医学院教师李国桥领导的科研攻关组。
1968年底，李国桥来到云南梁河县一个疟疾多发的小村庄。全村只有20户人家，家家户户都有疟疾患者。一个月内，全村有八名患者死亡。当李国桥在村里救治病人时，疫情仍未得到控制。
针灸可以治疗疟疾吗？百思不得其解的李国桥决定“亲自试法”。他给病人注射血液，主动让他们感染恶性疟疾，并用自己的身体进行针灸实验。尽管针灸最终被证明无效，但患病的李国桥坚持记录感染数据，寻找疟疾寄生虫的发育规律，留下了宝贵的实验记录，为后续抗疟药物的临床试验奠定了基础。
1969年，屠呦呦和中医研究院中医研究所的几位同事加入了“523团”的“中医专业组”，屠呦呦被任命为组长。
“在中药中寻找抗疟药物就像大海捞针一样，因为有名的中药有上万种，但屠呦呦的中药团队找到了正确的思路。”宋建平说，中医团队首先从历代医学经典中选药。我们还高频次走访了抗疟药方的民间方剂，最终筛选出了一些药物，其中就包括青蒿。
但当屠呦呦用现代医学方法测试青蒿提取物的抗疟能力时，结果并不理想——青蒿提取物对疟疾寄生虫的抑制率高达68%，但效果极不稳定。在一项实验中，抑制率仅为12%。
青蒿素的研究再次遇到瓶颈。后来，屠呦呦回忆道，1971年下半年的一天，东晋葛洪所著第《肘后备急方治寒热诸疟方》号书中的几句话引发了她的灵感：“取青蒿一把，用二升水浸泡，拧干把汁倒出来，喝了。””
“绞汁”与中药常用的煎煮方法不同。这是为了防止青蒿的活性成分在高温下被破坏吗？
屠呦呦开始用沸点较低的乙醚提取青蒿，终于于1971年10月4日获得了疟原虫抑制率100%的中药青蒿提取物，取得了抗疟的突破。青蒿研究.后来，取出精子，于1972年11月8日获得抗疟单体青蒿素。
随后，山东省中医药研究院、云南省药物研究所等单位借鉴屠呦呦的研究成果和实验方法，从青蒿中提取出有效的抗疟晶体。
宋建平解释说，在植物学范畴上，青蒿和黄花蒿是属于菊科植物的两种植物，而后来命名的青蒿素，实际上就存在于青蒿中。“在中药领域，青蒿和黄花蒿统称为青蒿，特别是在古籍中，‘青蒿’是青蒿、黄花蒿、黄花蒿等植物的统称。”
“起初我们并不知道只有青蒿含有青蒿素，青蒿素治疗疟疾的临床验证也处于早期探索阶段。”宋建平说，提取抗疟有效晶体时，“523团”临床试验负责人李国桥正在云南疫区进行调查研究。“他立即启动了青蒿素的临床验证试验，共进行了18例，终于首次系统证实青蒿素对恶性疟有效。”
2011年9月23日，屠呦呦因发现青蒿素荣获国际奖项——美国“拉斯卡奖”。获奖后，屠呦呦多次表示：“这是中医药走出去的荣幸，属于科研团队的每一个人，属于中国科学家群体。”
3
青蒿素潜力
青蒿素复方已发展到第四代。未来青蒿素可能会在抗癌领域占据一席之地。
药物研发从来都不是一劳永逸的事情，青蒿素及其衍生物的研究也在经历着一个不断完善和创新的过程。
宋建平表示，自从提取青蒿素抗疟单体以来，青蒿素复方的研发已经到了第四代。20世纪90年代以来，李国桥教授发现，青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、青蒿琥酯虽然对疟原虫有较强的杀灭作用，但存在半衰期短、依从性差等缺点。具体来说，该药作用持续时间短，疗程长，患者难以坚持。此外，这些药物的价格很高，很多患者买不起。”
李国桥认为，这些缺点使得中国青蒿素在国际上推广更加困难，于是他开始开发新的青蒿素复方。
宋建平介绍，第一代化合物包括双氢青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹、甲氧基四种成分；第二代化合物去掉了伯氨喹，“因为它具有剧毒，可能导致急性“溶血性贫血”；第三代，“鉴于其副作用较大”，去掉了甲基苯丙胺，只剩下双氢青蒿素和磷酸哌喹，这是比较经典的配方，并获得了世界卫生组织的认可。
“每一代产品都在优化，效果更加理想。”宋建平介绍说，如今的第四代青蒿素复方——青蒿素哌喹片，用青蒿素代替了二氢，用碱代替了磷酸哌喹。季先生介绍，“这样减少了原料的使用，但仍然保留了原来的活性成分，每天可以服用两次。该药物已在包括美国在内的38个国家获得国际专利保护，并在29个国家进行了商标注册。”。
青蒿素的研究仍在继续。
近年来，国内外多项实验证实，青蒿素类药物对白血病、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肾癌细胞有明显的抑制和杀伤作用，并具有显着的抗癌作用。肿瘤活性；与其他抗肿瘤药物相比，青蒿素毒副作用较小。
宋建平表示，青蒿素药物有可能成为具有临床应用价值的新型抗癌药物。他和他的研究团队也在对青蒿素的作用机制和抗肿瘤活性进行深入研究。
在其他领域，青蒿素也显示出临床价值。近日，根据《中国科技报》报道，上海药物研究所以免疫调节活性为导向，开展了药物化学与药理学相结合的青蒿素类化合物的系统研究，合成了多个系列的新型青蒿素衍生物。并最终确定马来酸蒿甲醚为治疗系统性红斑狼疮的1.1类新药候选药物。该药已获得国家药监局批准，即将启动临床研究。
链接
青蒿素外交
根据世界卫生组织公布的数据，2013年疟疾估计导致全球58.4万人死亡，其中90%发生在非洲地区。
20世纪60年代以来，中国开始向非洲派遣医疗队，为非洲提供无偿医疗支援和疾病防治。截至2009年底，中国已向非洲援建54所医院，建立30个疟疾防治中心，并向35个非洲国家提供价值约2亿元人民币的抗疟药品。
为配合中国抗疟援助非洲项目，加快中国青蒿素的国际推广，2006年12月，李国桥、宋建平带队前往非洲科摩罗实施复方青蒿素快速消除疟疾项目。
世界卫生组织公布的抗疟疾预防方法分为四步：喷洒杀虫剂；使用浸过杀虫剂的蚊帐；使用青蒿素化合物的疟疾阳性患者；以及孕妇采用间歇性药物治疗。“但这个计划在非洲并不可行。比如在比较原始的森林里，很难大面积喷药灭蚊；很多地方没有条件挂蚊帐。所以我们设计了‘全民用药’计划”宋建平说。
超过220万人次参与了青蒿素复方的普及用药，超过3万流动人口参与了预防用药。宋建平给出了一组数据：科摩罗2014年实现了疟疾零死亡，疟疾病例下降到2154例，比2006年下降98%。疟疾感染率从142/1000人上升。下降至2.8/1000人口。
这是全球首个利用中国创新药物通过群体药物干预帮助非洲国家快速控制疟疾疫情的成功案例。
2013年8月21日，科摩罗联盟副总统兼卫生部长福阿德·穆哈吉来广州，为帮助科摩罗消除疟疾做出重要贡献的李国桥、宋建平颁发总统勋章。这是该奖章首次颁发。授予外国教授。
参考文献
李润红，饶毅，张大庆。“523任务”与青蒿素发现的历史探索[J].自然辩证法通讯，2013，-121+93。
李玉超、宋杰、高强国。青蒿素及其衍生物抗肿瘤分子机制研究进展[J].中国药学，2015，-1728。
王振元.抗击疟疾——从金鸡纳到青蒿素[J].科学24小时，2013年，0224-26。
南方日报记者曹四实习生李晓谭琴云策划协调陈峰罗彦军
相关资讯：